اساس سلولی و مولکولی سرطان در انسان

در سی سال گذشته، پژوهشگران پیشرفت های قابل توجه ای در شناخت علل بیولوژیکی (ویروس ها و باکتری ها)، بیوشیمیایی (مواد شیمیایی)، بیوفیزیکی (اشعه های یونی و غیریونی) سرطان های انسان نموده اند. واژه «سرطان» به بیش از 277 نوع بیمارهای سرطانی اطلاق می گردد. دانشمندان مراحل تولید سرطان ها را تعیین کرده که چندین ژن موتاسیون دار در آن دخالت دارند. این تغییرات ژنتیکی باعث از هم گسیخته شدن نظم طبیعی تقسیم و تمایز سلول ها می شود. اختلالات ژنتیکی از طریق وراثتی و غیروراثتی موجب تحولات جدیدی در کنترل رشد سلولی می شود. چهار گروه از ژن ها که بطور مکرر ناهنجاری پیدا می کنند نقش به سزایی در تولید سلول سرطان بازی می کنند: 1- آنکوژن ها که ازدیاد فعالیت آنها باعث رشد غیرقابل کنترل سلول ها می شود، 2- ژن های مهار کننده تومور، 3- ژن های ترمیم کننده DNA، 4- ژن های آپوپتوتیک در سلولهای سوماتیک بدن انسان میلیون ها ژن وجود دارد. بعد از اتمام پروژه ژنتیک انسانی در  2003مشاهده کردیم که فقط  23500ژن فعال وجود دارد که  400000نوع پروتئین های مختلف را می سازند. 99.9 درصد ژن ها در همه انسان ها یکسان هستند و فقط 0.1 درصد ژن های انسان ها با همدیگر فرق دارد که باعث تنوع های ظاهری انسان ها می شود. در حدود 93 درصد سرطان ها نتیجه تاثیرات عوامل محیطی است و فقط 7 درصد آنها جنبه وراثتی دارد. به کمک پیشرفت های تکنولوژی در بیوانفورماتیک و تکنیک های مولکولی، اطلاعات زیادی بدست آمده که در شناخت زودرس بیماری سرطان کمک خواهد کرد و همچنین غربالگری به موقع برای بعضی از سرطان ها کمک موثری در تشخیص زودرس آن می نماید. اثرات داروها را روی بیماری های سرطان می توان مدیریت و حتی عوارض جوانبی آنها را پیش بینی کرد. در سال های اخیر مطالعات ژنتیک مولکولی اساس مکانیسم تولید سرطان ها را توجیح کرده است. نتیجه کل این مطالعات مولکولی منجر به این شد که سرطان ها جز بیماری های ژنتیکی هستند.

 

بدن انسان بیش از یک صد تریلیون سلول دارد. بجز گلبول­های قرمز خون، همه سلول‏های بدن هسته دارند که حاوی ماده ژنتیکی یا وراثتی است. در هر سلول سوماتیک بدن 46 کروموزوم که ناقل میلیون­ها ژن هستند وجود دارد. در سال 2003 توسط پروژه ژنوم انسانی، تمام ژن‏های انسان ردیف شناسی شدند که برای اولین بار مشخص شد که فقط 23500 ژن فعال در هسته هر سلول سوماتیک است. این ژن­های فعال در حدود 400000 نوع پروتئین را برای بدن می‏سازند که بصورت پروتئین، آنزیم، هورمون، سیتوکین و مولکول‏های گیرنده در  بدن وجود دارند. این تنوعات مولکولی باعث تغییرات در ظاهر و داخل بدن انسان می­شود. سرطان یک بیماری ژنتیکی است که 277 نوع بیماری را شامل می‏گردد. همچنین در محیط زیستی ما بیش از یک صد هزار نوع مواد شیمیایی وجود د ارد که فقط 35.000 از آن آنالیز شده و حدود 300 عدد از آنها تولید سرطان می­کنند. هنوز 65000 مواد شیمیایی باقیمانده در طبیعت آزمایش نشده است (3-1) (جدول1).

سرطان در نتیجه تقسیم غیرقابل کنترل سلول‏ها بوجود می آید که اثرات عوامل محیطی و اختلالات ژنتیکی است. چهار دسته از ژن‏های کلیدی که در هدایت سلول‏های سرطانی نقش دارند شامل آنکوژن‏ها، ژن‏ها مهار کننده توموری، ژن‏های ترمیم کنندهDNA  و ژن‏های مرگ برنامه­ریزی شده هستند. چنانچه یک موتاسیون ژنتیکی در سلول تولید شود، سلول‏های طبیعی از مسیر خود خارج شده و تحت تاثیر فرمانده‏های جدید قرار می‏گیرند که به سوی سلول‏های سرطانی شدن پیشرفت می‏کنند.

علاوه بر مواد شیمیایی، اشعه­های آفتاب، امواج کوتاه، ویروس­ها و باکتری‏ها هم در تولید سرطان­ها نقش مهمی را دارند. سرطان ها از بدو پیدایش بشر وجود داشته اند ولی در چند دهه اخیر، پیشرفت­هایی در علوم پزشکی مولکولی کامپیوتر توانسته­ایم که نه فقط علل و مکانیسم­های این بیماری مهلک را مطالعه نماییم بلکه در تشخیص زودرس و معالجه آن عملکرد بهتری داشته باشیم. در حال حاضر بیش از 50 درصد بیماری‏های سرطانی را معالجه می‏نماییم مخصوصا اگر این بیماری در مراحل اولیه تشخیص داده شوند. بیماری‏های سرطانی از چند طریق: جراحی، شیمی درمانی، اشعه درمانی، ایمنودرمانی، ژن درمانی و یا تلفیقی از آنها معالجه می­شوند (10-4).

 

 

جدول 1: فاکتورهای محیطی مرتبط با سرطان‏های انسان.

Occupational Sources	Cancer sites	Carcinogens
Electricians, Smeltors, Medications.	Lungs, Skin	1. Arsenic
Roof and floor tiles.	Mesothelioma, Lungs	2. Asbestos
Petroleum, painting, detergent, rubber.	Blood and lymph nodes	3. Benzene
Missile fuel, Nuclear reactor.	Lungs	4. Beryllium
Battery, painting and coating, phosphors.	Prostate	5. Cadmium
Preservatives, pigments, paints.	Lung	6. Chromium
Ripening agent for fruits, Rocket  gases.	Blood	7. Ethylene oxide
Battery, Ceramics, Ferrous alloys.	Nose, Lungs	8. Nickel
Uranium decay, Mines, Cellars.	Lung	9. Radon
Refrigerator, glues.	Liver	10. Vinyl chloride
air pollution.	Lungs, Colon	11. Smoke
Oil petroleum.	Lung, Blood	12. Gasoline
Hospital/laboratory workers.	Nose, Pharynx	13. Formaldehyde
Hairdresser and barber.	Bladder	14. Hair dyes
Chimney cleaners.	Skin	15. Soot
Radiology technician.	Bone marrow	16. Ionizing radiation
Hospital workers, drug users.	Liver	17. Hepatic virus- B,C
Multiple sexual partners.	Cervix, skin, head/neck	18. HPV/Herpes viruses
Black people in South Africa.	Lymph node	19. Burkitt’s virus
People with chronic bacteria infection.	Stomach	20. Helicobacteria pylori

 

جدول2: کشف‏های ژنوم و بیماری‏های ژنتیکی انسان

Year of discovery	Scientist	Scientific contribution/observation
1859	Darwin	Random variations and natural selection
1865	Mendel	Laws of segregation! Quantitative traits
1866	Down	Down syndrome was discovered
1872	Huntington	Huntington disease was discovered
1877	Fleming	Chromosomes were identified
1900	De V ries and others	Rediscovery of Mendel’s laws
1911	Morgan	Chromosome mapping in fruit fly
1927	Muller	Radiation increases the mutation rate
1930	McClintock	Genetic transposition
1937	Haldane	Color blindness and Hemophilia on X
1940	Beadle/Tatum	One gene, One protein concept
1942	Ford	Genetic polymorphism
1949	BaIT and Bartram	Barr body
1949	Pauling	Sickle cell anemia
1953	Watson and Crick	Structure of DNA
1956	Tjio and Levan	Human has 46 chromosomes
1959	Nowell/Hungerford	First genetic link to human cancer
1959	Lejeune	Trisomy 21 in Down syndrome
1959	Ford	45,OX= Turner syndrome
1959	Jacobs	47,XXY= Klinefelter syndrome
1966	Khorana/Nirenberg	First Genetic code
1969	Linnl ArberlSmith	Restriction Enzymes
1970	Bal timore/T emin/Dulbecco	Reverse Transcriptase enzyme
1971	Casperson	Q-banding of human chromosome
1975	Southern	Southern blotting for single gene
1976	Sanger/Gilbert	First DNA sequencing
1983	Leder and others	First Oncogene to link to cancer
1984	Bishop and others	Oncogene amplification in cancer
1984	Greider/Blackburn	Telomerase activity
1986	Mullis	PCR was discovered
1986-88	Parsa and others	Met! Akt!Cystic Fibrosis genes
1990	Watson and others	Human genomic project(HGP)
1995	Brown and others	Microarray technology
1996	Wilmut	Cloning mammalian animals
2003	Venter and Collins	Completion of HGP
2005-10	TCGA center and others	Proteomics analysis

 

 سرطان یک بیماری ژنتیکی است که درنهایت زاییده اثرات عوامل محیطی است. در سال 2010 بیش از 14.000.000 نفر به سرطان مبتلا و در حدود 7.000.000 یعنی 50 درصد از آنها دچار مرگ شدند. از سال گذشته سرطان از نظر مرگ و میر رتبه اول جهانی را داشته است. در حالی که تابحال بیماری های قلب و عروق مقام اول را به خود اختصاص می‏داد. بالاترین درصد سرطان‏ها به ترتیب عبارت از سرطان شش، سرطان معده، سرطان روده، سرطان کبد، سرطان سینه در خانم­ها و سرطان پروستات در آقایان می‏باشد. بالاترین درصد سرطان در بچه­ها شامل خون، مغز و غدد لنفاوی است (1). بالاترین عامل خطر سرطان ازدیاد سن است. هر چه سن بالاتر رود، خطر بیشتری وجود دارد که دچار سرطان بشویم. مثلا در حدود 75 درصد مردان در سن 80  سالگی به سرطان پروستات مبتلا می‏شوند.

93 درصد سرطان‏ها زاییده محیط زیست است، 30 درصد از دود سیگار، 35 درصد از رژیم غذایی، 25 درصد از بیماری‏های عفونتی و 10 درصد از اشعه­های یونی و غیریونی (2و6).  سرطان‏ها توسط یک سری جهش های متوالی در ژن­های انسان اتفاق می­افتد و هر موتاسیون هم تا حدی تغییرات جدیدی را در سلول بوجود می­آورد. مواد شیمیایی باعث ایجاد سلول‏های سرطانی به نام کارسینوژن می ­شوند. دود سیگار در حدود 40 ماده شیمیایی کارسنیوژنیک دارد که اغلب تولید سرطان شش می­کنند.  در طبیعت بیش از100000 نوع مواد شیمیایی وجود دارد که بطور مستقیم یا غیرمستقیم اثرات و صدمات خود را در ستیوپلاسم و هسته سلول‏ها وارد می­کنند و منجر به اختلالات ژنتیکی می‏شوند و سرانجام جهش ها را بوجود می‏آورند. ویروس‏ها و باکتری‏ها و اشعه­های مختلف هم به نوبه خود تولید سرطان‏های وراثتی می­کنند که تعداد آنها در حدود 7 درصد کل

سرطان­ها است

 

 

جدول 3: نمونه ‏هایی از آنکوژن‏ها و ژن‏های مهار کننده تومور

آنکوژن ها:
Type of cancer produced	Function	Genes
Sarcomas	Codes for an antagonist of p53	MDM2
B cell lymphomas	Codes for a protein that blocks cell suicide mechanism	Bcl-2
leukemia, breast, stomach and lung	Activate other growth-promoting genes	C-myc
Lung, Ovarian, colon and pancreatic	Involved in stimulatory signaling pathways	Ki-ras
ژن های مهار کننده تومور:
Involved in 60% of all cancers	Can stop cell division and induce abnormal cells to commit suicide.	p53
Breast and ovarian	Codes for the receptor for epidermal growth factor	erb-B2
Retinoblastoma, bladder, lung, breast	Master brake for the cell cycle.	RB
Colon and stomach	Codes for proteins in the cytoplasm to suppress the cell growth	APC

 

 

بافت­های سرطانی به 6 گروه تقسیم می­شوند: خون، غددلنفاوی، سارکوما، کارسینوما، سلول­های جنینی، سلول‏های جنسی. سرطان یک بیماری است که روابط و نظم بین سلولی را مختل می­کند و باعث نافرمانی ژن‏های حیاتی و کلیدی می­باشد. این بی­نظمی­های مولکولی در سیکل تقسیم سلولی اثر دارد و منجر به عدم تمایز یافتن سلول‏ها می­شود . ژن‏های کلیدی که معیوب می‏شوند و عملکرد آن ها تغییر می کنند به چهار گروه تقسیم می­شوند.

 

1- آنکوژن ها:

پروتوانکوژن‏ها در حالت طبیعی مسئول تنظیم تقسیم و رشد سلول‏ها است. هنگامی که موتاسیون ژنتیکی پیدا می‏کنند آنکوژن نامیده می‏شوند که بیان ژنی آنها  خیلی بالاست. تا بحال بیش از یکصد نوع انکوژن شناسایی شده است. تغییرات ژنتیکی که باعث تولید آنکوژن‏ها و اختلالات ژنتیکی می‏شود عبارتند از:

1-      Chomosomal Translocation مانند  ژن Bcr و انکوژن Abl در سرطان مزمن خون

2-      Point mutation مانند ژن Ras در سرطان روده بزرگ

3-      Deletion مانند ژن Erb-B در سرطان  سینه خانم‏ها

4-      Amplification مانند ژن N-myc در سرطان سلول‏های عصبی کودکان

5-      Insertional activation مانند ژن C-myc در سرطان حاد خون

سرطان مزمن خون اغلب در سنین بالا اتفاق می افتد و شامل تعویض ماده ژنتیکی دو کروموزوم 9 و 22 می‏باشد. این حالت منجر به تولید یک بیومارکر بنام (ph1) که در 95 درصد این بیماران دیده می‏شود که به تشخیص صحیح نوع بیماری کمک موثری می‏نماید. اتصال ژن Bcr به آنکوژن  Ablباعث بوجود آمدن ترکیب جدید ژنی می‏شود که پروتئین حاصل و ساخته شده از آن، خاصیت protein kinase  دارد. در سال 1990 شکل فضایی و سه بعدی این آنزیم مشخص و دارو                   Gleevec توسط سازمان FDA آمریکا تصویب شد. این دارو Gleevec یا Imatinib نام دارد که از ماده شیمیایی                              2-phenyl- Amino- pyrimidine ساخته شده است. مکانیسم عمل این دارو به این نحو است که به محل های فعال آنزیم مزبور می چسبد و باعث جلوگیری از فعالیت این آنزیم می شود که نهایتا منجر به عدم رشد سلول سرطانی می گردد. این اولین داروی ضد سرطانی است که منحصرا آنزیم سلول‏های سرطانی را هدف قرار می‏دهد. این دارو همچنین روی تومورهای دستگاه گوارش و دستگاه تولید مثل هم موثر بوده است و آنزیم‏های تولید شده توسط ژن‏های Erb-B وKit  و EGFR را هدف قرار می‏دهد)24-18).

 

 

 

جدول 4: لیست سندروم‏های سرطان‏های وراثتی

Syndrome	Cloned Gene	Function	Chromosomal Location	Tumor Types
Li-Fraumeni Syndrome	P53 = tumor suppressor	cell cycle regulation, apoptosis	17p13	brain tumors, sarcomas, leukemia, breast cancer
Familial Retinoblastoma	RB1 = tumor suppressor	cell cycle regulation	13q14	retinoblastoma, osteogenic sarcoma
Wilms Tumor	WT1 = tumor suppressor	transcriptional regulation	11p13	pediatric kidney cancer
Neurofibromatosis Type 1	NF1 = tumor suppressor protein = neurofibromin 1	catalysis of RAS inactivation	17q11	neurofibromas, sarcomas, gliomas
Neurofibromatosis Type 2	NF2 = merlin, also called neurofibromin 2	linkage of cell membrane to cytoskeleton	22q12	Schwann cell tumors, astrocytomas, meningiomas, ependynomas
Familial Adenomatous Polyposis	APC = tumor suppressor	signaling through adhesion molecules to nucleus	5q21	colon cancer
Tuberous sclerosis 1	TSC1= tumor suppressor protein = hamartin	forms complex with TSC2 protein, inhibits signaling to downstream effectors of mTOR	9q34	seizures, mental retardation, facial angiofibromas
Tuberous sclerosis 2	TSC2 = tumor suppressor protein = tuberin	see TSC1 above	16p13	benign growths (hamartomas) in many tissues, astrocytomas, rhabdomyosarcomas
Deleted in Pancreatic Carcinoma 4	DPC4 = tumor suppressor also known as SMAD4	regulation of TGF-β/BMP signal transduction	18q21	pancreatic carcinoma, colon cancer
Deleted in Colorectal Carcinoma	DCC = tumor suppressor	transmembrane receptor involved in axonal guidance via netrins	18q21	colorectal cancer
Familial Breast Cancer	BRCA1	functions in transcription, DNA binding, transcription coupled DNA repair, chromosomal stability.	17q21	breast and ovarian cancer
Familial Breast Cancer	BRCA2	transcriptional regulation of genes involved in DNA repair and homologous recombination	13q14	breast and ovarian cancer
Peutz-Jeghers Syndrome (PJS)	STK11 = serine-threonine kinase 11	phosphorylates and activates AMP-activated kinase (AMPK), AMPK involved in stress responses	19p13	hyperpigmentation, multiple hamartomatous polyps, colorectal, breast and ovarian cancers
Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Type 1: HNPCC1;  (Lynch Syndrome)	MSH2 = tumor suppressor	DNA mismatch repair	2p22	colorectal cancer
Type 2: HNPCC2	MLH1 = tumor suppressor	DNA mismatch repair	3p21	colorectal cancer
von Hippel-Lindau Syndrome	VHL = tumor suppressor	regulation of transcription elongation	3p26	renal cancers, hemangioblastomas, pheochromocytoma
Familial Melanoma	CDKN2A = CDKI, 2 proteins: p16INK4 and p14ARF	p16INK4 inhibits cell-cycle kinases CDK4 and CDK6; p14ARF binds the p53 stabilizing protein MDM2	9p21	melanoma, pancreatic cancer, others
Gorlin Syndrome: Nevoid basal cell carcinoma syndrome	PTCH = tumor suppressor protein = patched	transmembrane receptor for sonic hedgehog in early development	9q22	basal cell skin cancer
Multiple Endocrine Neoplasia Type 1	MEN1 = tumor suppressor	intrastrand DNA crosslink repair	11q13	parathyroid and pituitary adenomas, carcinoid
Multiple Endocrine Neoplasia Type 2	MEN2, also known as RET	transmembrane receptor tyrosine kinase for glial-neurotrophic factor	10q11	medullary thyroid cancer, type 2A pheochromocytoma, mucosal hartoma
Beckwith-Wiedemann Syndrome	BWS caused by changes in a 1 megabase region with at least 15 genes: CDKN1C  is responsible for the cancers	CDKN1C is a cyclin-dependent kinase inhibitor, cell cycle regulator	11p15	genomic imprinting disorder resulting in Wilms tumor, adrenocortical cancer, hepatoblastoma
Hereditary papillary renal cancer (HPRC)	MET	transmembrane receptor for hepatocyte growth factor	7q31	renal papillary cancer
Cowden syndrome	PTEN = phosphatase and tensin homolog	phosphoinositide 3-phosphatase, protein tyrosine phosphatase	10q23	breast cancer, thyroid cancer, head and neck squamous carcinomas
Hereditary prostate cancer	PRCA1, RNaseL maps to this locus	RNaseL involved in mRNA degradation	1q24	prostate cancer
Ataxia telangiectasia	ATM	gene product encodes a kinase	11q22	lymphoma, cerebellar ataxia, immunodeficiency
Bloom syndrome	BLM	DNA helicase RecQ protein	15q26	solid tumors, immunodeficiency
Xeroderma pigmentosum	(XPV)	DNA repair helicases, nucleotide excision repair	XPA = 9q22 XPC = 3p25 XPD=19q13 XPE=11p12 XPF=16p13	skin cancer
Fanconi anemia	FANCD1 = BRCA2 FANCN = PALB2 which is a nuclear binding partner for BRCA2	components of DNA repair machinery	FANCA=16q24.3 FANCC=9q22.3 FANCD2=3p25.3 FANCE=11p15	acute myeloid leukemia , pancytopenia, chromosomal instability

 

 

 

جدول 5: اندازه ژنوم و فعالیت ارگانیسم

# of active genes	Genome size (base pairs)	Organism
23,500	3,200, 000, 000	Human
23,500	2,600, 000, 000	Mouse
23,500	100, 000, 000	Weed
19,000	97, 000, 000	Roundworm
13,000	137, 000, 000	Fruit fly
6,000	12, 000, 000	Yeast
3,200	4, 600, 000	Bacteria
9	9, 700	Virus

 

 

 

 

2- ژن‏های ترمیم کننده:

ژن‏های ترمیم کننده بطور طبیعی پروتئین‏ها و آنزیم­‏هایی را می­سازند که خاصیت ترمیم کننده ژن‏های صدمه دیده را دارند. هنگامی که خودشان موتاسیون‏دار شوند آن موقع نمی­توانند نواقص ژن‏های دیگر را بازسازی کنند. همه ژن‏های سلول بطور طبیعی تحت حملات عوامل محیطی و متابولیکی قرار می‏گیرند که نتیجه صدمات متوالی به این ژن‏ها نیاز مبرمی نسبت به پروتئین‏های ترمیم کننده پیدا می کنند. تا بحال بیش از 30  نوع پروتئین‏های ترمیم کننده شناسایی شده‏اند که همگی در تصحیح نواقص ژنتیکی سلول‏ها نقش به سزایی دارند. بیش از یک میلیون صدمات ژنتیکی در روز به ژن‏های هر سلول زده می‏‏شود که اگر این نواقص ترمیم نگردد سلول یا سالخورده می‏شود، یا خودکشی می کند و یا به سرطان تبدیل می‏شود. بهترین مثال ژن ترمیم کننده ژن BRCA-1 است که بر روی کروموزوم 17q21 قرار دارد. این ژن پروتئینی می سازد که چندین خاصیت دارد که یکی از این خواص قدرت تصحیح ژن‏های معیوب است. این پروتئین حاوی مولکول  Zinc finger است که بیان ژن‏های وابسته را کنترل می‏کند. پروتئین‏های BRCA-1 و RDA-1 می‏توانند شکستگی‏های دو رشته DNA را تعمیر نماید. ژن BRCA-1  در هنگام موتاسیون داشتن به تولید و رشد سلول‏های سرطان در سینه خانم‏ها بصورت وراثتی نقش موثری دارد. ژن BRCA-2 هم که روی کروموزوم  13q14 است پروتئینی می‏سازد که همانند پروتئین BRCA-1  عمل می‏کند. تا به حال بیش از یک هزار موتاسیون ژنتیکی در ژن BRCA-2 و BRCA-1شناسایی شده است. ژن BRCA-1 در سال 1990 توسط Dr. king کشف و در سال 1994 کلون شد.

 

3- مرگ برنامه ریزی شده (آپوپتوزیس):

آخرین راه فرار از سرطانی شدن سلول‏ها انتخاب مرگ یا خودکشی برنامه ریزی شده(Apoptosis)  است. تخریب غشای هسته و سیتوپلاسم سلول و ارگانل‏ها منجر به قطعه قطعه شدن سلول می‏شود که سریعا توسط فاگوسیت‏ها بلعیده و از محیط ربوده می‏شوند. در یک انسان بطور میانگین هر روز 60 بیلیون سلول با مرگ برنامه ریزی شده می‏میرند. ازدیاد عمل در این مرگ باعث تحلیل بافت‏ها می‏شود و فقدان عمل موجب تولید سلول‏های سرطانی می‏گردد. عوامل بسیاری سبب تولید این خودکشی سلولی می‏شود که از آن جمله می‏توان به توکسین‏ها، هورمون‏ها، سیتوکین‏ها، اشعه ها، حرارت، عفونت ویروسی، کمبود اکسیژن، محرومیت غذایی، ازدیاد غلظت کلسیم داخل سلول و نیتریک اکسیدها اشاره نمود.

چندین ژن در تولید آپوپتوزیس نقش مهمی را ایفا می کنند، از جمله Bcl-2, P53, Bcl-XL, Bax, Bak, Bad, Bim و Mcl-1، ژن Bcl-2روی کروموزوم 18q21 قرار دارد که وزن مولکولی پروتئین آن 25 کیلو دالتون و طولش 239 اسیدآمینه است. این پروتئین فعالیت آنزیم‏های کاسپاز را تنظیم می‏کند. این پروتئین Bcl-2 باعث رهایی سیتوکروم C از میتوکندری‏ها شده که منجر به فعال شدن کاسپاز 9 و سپس کاسپاز 3 می‏شود و در نهایت به خودکشی سلول ختم می‏گردد. پروتئین Bcl-2 می‏تواند هم در ایجاد و هم ممانعت از آپوپتوزیس نقش بازی کند. همکاری پروتئین های Mcl-1و Bcl-2وBcl-XL عمل ضد آپوپتوزیس دارند. در حالی که دیگر پروتئین‏های  Bax, Bak, Bad, Bim در ایجاد آپوپتوزیس نقش موثری را بازی می‏کنند. برای جلوگیری از آپوپتوزیس بایستی از عمل Fas و Bcl-2 جلوگیری کرد و غلظت IAPS را بالا برد. همچنین پروتئین AKt-kinase باعث بقاء زندگی سلول‏ها می‏شود که از این طریق صورت می‏گیرد. فسفوریلاسیون ژن Akt باعث جلوگیری از عمل Bax  شده و پروتئین  Aktباعث فعال شدن مولکول IKKA می‏گردد که این امر باعث فعالیت مولکول NF-KB شده و در نهایت منجر به بیان ژن‏هایی می‏شود که ضد آپوپتوزیس هستند مانند ژن(Bcl-36-31).

 

4- ژن های مهار کننده توموری:

فقدان ژن‏های مهار کننده توموری باعث تقسیم غیرقابل کنترل سلول­های سرطانی می­شود. ژن مهار کننده p53 روی کروموزوم 17P13.1 قرار دارد. طول این ژن 20000 bps است که پروتئین به طول 393 اسید آمینه می سازد. ژن P53 که در سال 1993 بنام مولکول سال و ژن نگهبان شناخته شد بطور طبیعی تقسیم و رشد سلول را تحت نظر کامل دارد. هنگامی که این ژن موتاسیون پیدا می‏کند باعث تولید یک پروتئین غیر معمولی می‏شود که نه فقط به اعمال طبیعی خود جامه عمل نمی‏پوشاند بلکه همه ژن‏هایی که تحت فرمانده این پروتئین انجام وظیفه می‏کردند طغیان خواهند کرد و یک سری از روابط مولکولی و بیولوژیکی تقسیم سلولی از مسیر طبیعی خود خارج می‏شود و سلول به سوی سرطانی شدن پیشروی می‏کند. روی این اصل موتاسیون ژن P53 در بیش از 60 درصد بافت‏های سرطانی دیده می‏شود. بیش از 35 نوع ژن‏های مهار کننده تا بحال شناسایی و گزارش شده‏اند.

وظایف پروتئین P53 در حال طبیعی تنظیم تقسیم سلول‏ها- خودکشی سلول‏ها، مسن شدن سلول‏ها، عروق سازی، تمایز یافتن سلول‏ها و متابولیسم DNA است. بیش از 26000 موتاسیون ژنتیکی در ژن p53 گزارش شده است. بیشتر این موتاسیون‏ها در ناحیه DNA-binding اتفاق می‏افتد که باعث می‏شود ژن‏های تحت کنترل p53 نتوانند نسخه برداری نمایند. همکاری پروتئین p53 با دو پروتئین CDK1-P2 و CDC2، سلول‏های سرطانی را در مراحل G1و G2 تقسیم سلولی نگه می‏دارد. پروتئین p53 هم مهار کننده و هم ارتقا دهنده سلول‏های سرطانی است. پروتئین p53 پس از صدمات ژن‏های دیگر به DNA متصل می‏شود و باعث تحریک ژن WAF1 می‏گردد. این ژن، پروتئین P21 را می‏سازد و به پروتئین CDK2 می‏چسبد و اجازه ورود P21 به مرحله بعدی تقسیم سلولی را نمی‏دهد. پروتئین p53 یک ترکیبی از شبکه حوادث مولکولی است که در تولید سلول‏های سرطانی نقش مهمی را بازی می‏کند. پروتئین p53 فعال از طرف ترمینال N از دو طریق فسفوریلاسیون می‏شود. از طریق MAPK پروتئین و از طریق  ATM و ATR و LHK پروتئین. وقتیکه p53 فسفوریلاسیون می‏شود خاصیت چسبیدن به  MDM2را از دست می‏دهد. پروتئین pint  باعث تغییر شکل در ساختمان p53 می‏شود و به عدم اتصالp53 به MDM2 کمک می نماید. وقتی که ژن p53 فاقد ضربات محیطی است، مقدار p53 پائین می‏رود. پروتئین MDM2 به p53 می‏چسبد و از عملش جلوگیری می‏کند و آنرا به سیتوپلاسم سلول انتقال می‏دهد. عمل ضد سرطان p53 از سه مسیر انجام پذیر است.

1-      پروتئین p53 باعث تحریک پروتئین‏های ترمیم کننده DNAr می‏شوند که به صدمات زده شده به ژن‏ها رسیدگی شود.

2-      پروتئین p53 باعث تحریک مرگ برنامه ریزی شده می‏شود (وقتی که سلول های صدمه دیده غیرقابل بازسازی باشند).

3-      پروتئین p53  تقسیم سلولی را در مرحله G1/S نگه می‏دارد تا فرصتی برای تعمیر باشد.

 

دو داروی Nutlin (سیس ایمیدازولین) که از واکنش بین MDM₂  وp53 جلوگیری می‏کند و Teno Fixدر نهایت موجب جلوگیری از رشد سلول‏های سرطانی می‏شوند. اولین بار در سال 1996 ژن درمانی با استفاده از ژن p53 در یک رتروویروس حمل کننده انجام شد. این ویروس‏های حامل ژن طبیعی p53 در محل سلول‏های سرطان شش تزریق شد و این آزمایشات بالینی تا مرحله سوم پیشرفت نمود ولی متاسفانه سازمان FDA آمریکا آن را تصویب نکرد. در حال حاضر این آزمایشات در کشور چین انجام می گیرد. وظایف پروتئین p53 در هسته سلول مشخص است ولی هنوز در سیتوپلاسم کاملا مشخص و مطالعه نشده است (42-37).

تعداد بیماران سرطانی سال به سال رو به افزایش است و این خود یک معظل پزشکی است نه فقط از نظر بهداشت و درمان بلکه از نظر اقتصادی می‏تواند کشورها را تا حد ورشکستگی اقتصادی پیش ببرد.

1- جمعیت جهان افزایش یافته است.

2- سن جمعیت جهان هم بالاتر رفته است و هر چه سن بالاتر رود خطر سرطان بیشتر است.

3- تکنولوژی و رادیولوژی تشخیص، بهتر در دسترس می‏باشد.

4-      آلودگی محیط زیست و عدم رعایت رژیم­های غذایی بطور قطع تاثیرات منفی خود را دارد.

سرطان توسط صدمات جسمانی تولید نمی­شوند. سرطان مُسری نیست. بعضی از مردم نسبت به ابتلا به سرطان‏ها بدنشان حساس‏تر است تا دیگران (43و44 (. از زمانی که اولین موتاسیون در ژن‏ها بوجود می‏آید تا زمانی که به یک توده سرطانی تبدیل می­شود تقریباً 7 سال طول می­کشد. در جدول (1) نمونه­هایی از مواد شیمیایی و باکتریها و ویروس­ها که تولید سرطان می­کنند مشاهده می­شود (6، 7و8). در جدول (2) لیست تعدادی از دانشمندان جهان را که در 170 سال گذشته از پیشقدمان و پیشکسوتان علم ژنتیک بوده اند مشاهده می‏شوند.  در جدول (3) نمونه­هایی از آنکوژن‏ها و ژن‏های مهار کننده تومور که بطور مکرر ناهنجاری پیدا می­کنند ملاحظه می­شود (2). در جدول (5)  مقایسه‏ای از تعداد ژن‏های انسان و سایر میکروارگانیسم‏ها نشان داده شده است (45).

از پیشرفت سلول‏های سرطانی دارای یک فرمول خاص است که بتدریج در این 7 سال اتفاق می­افتد. مثلا برای سرطان روده بزرگ یا سرطان غدد لنفاوی کاملا صدق می­کند.

سلول­های طبیعــی                سلول‏ها­ی هایپرپلاستیــک

سلول‏های دیس پلاستیـــک              سلول‏های سرطانی اینویسیو               سلول‏های متاستاز شده

در هر مرحله یک ژن معینی (انکوژن یا آنتی آنکوژن یا ژن ترمیم کننده) می­تواند موتاسیون پیدا کند تا این سلول­ها سرطانی شوند (2 و 3). اگر سرطان­ها در مراحل اول تشخیص داده شوند بطور کامل قابل معالجه هستند و اگر در مراحل دوم تشخیص داده شوند در حدود 70 درصد شانس معالجه دارند و اگر در مراحل سوم تشخیص داده شوند در حدود 30 درصد شانش بهبودی دارند و اگر سرطان تشخیص داده شود در مرحله چهارم بوده که بطور حتم به بافت­های دیگر گسترده شده است، شانس معالجه و بهبودی در حدود 5 درصد است که 5 سال ادامه حیات داشته باشد. از چند طریق این بیماران معالجه می­شوند. جراحی، شیمی درمانی، پرتو درمانی، ایمنو درمانی و ژن درمانی که همان پیوند مغز استخوان است. همه این روش­های درمانی عوارض جانبی خود را روی دیگر بافت­های سالم بدن دارد         (46و47). بسیاری از عوامل محیطی که تولید سرطان می­کنند قابل جلوگیری هستند مانند سیگار کشیدن، مشروبات الکلی، هوای آلوده، رژیم غذایی ناسالم، عدم تحرک و بیماری های عفونی در صورتی که ازدیاد سن و ژنتیک خانوادگی قابل تغییر و جلوگیری نیست. تحقیقات در سرطان شناسی امروزه به ما کمک کرده است که نه فقط عملکرد بیماری سرطان را بهتر بفهمیم، بلکه بهترین راه حل معالجه این بیماران را فراهم سازیم (48و49).

 

نتیجه­ گیری

در سه دهه گذشته، محققین اطلاعات زیادی را درباره ژن‏ها و پروتئین­ها و نقش آنها در تولید سلول‏های طبیعی و سرطانی گزارش نموده‏اند. یکی از اکتشافات مهم آنها،  نقش ژن ها جهش یافته در تولید سلول‏های سرطانی بوده است. عوامل محیطی که باعث موتاسیون‏های ژنتیکی می‏شوند در حال شناسایی هستند. با کمک از روش­های مختلف مولکولی قادر هستیم که قدرت بیان ژن‏ها و پروتئین­های معیوب را تعیین نماییم. حتی پیدا کردن بیومارکرهای جدید که شاخص یکنوع سرطان هستند در تشخیص زودرس و معالجه به موقع بیماری سرطان کمک­های شایان توجهی را می­نماید. پس از تعیین شکل­های فضایی پروتئین­های معیوب، می­توان داروهای ضد سرطان جدیدی را ساخت که بتواند سول‏های در حال سرطانی شدن را هدف قرار بدهند تا از تولید و رشد آن‏ها به سلول‏های سرطانی جلوگیری شود (43، 44 و 50).

شناسایی همه عوامل محیطی و ژن‏های کلیدی یک نقشه جامعه از محیط و سلول به ما می‏دهد که بکوشیم از سه طریق پاکیزگی محیط زیست، ژن درمانی و دارو درمانی از رشد و پیشرفت این بیماری مهلک جلوگیری نماییم.